肺癌是临床较常见的恶性肿瘤，也是全球范围内肿瘤致死的主要原因。肺癌早期无明显症状，导致多数患者确诊时已出现了远处转移，失去了早治疗、早获益的机会。长期以来，外科手术治疗、放射治疗、化学治疗等是临床治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的主要手段，但患者的5年生存率仍然偏低。近年来，免疫治疗的探索及突破为此类患者的治疗点燃了希望。本期将分享1例初诊时处于肺鳞癌ⅢB期的患者病例，因患者确诊时已出现对侧锁骨上淋巴结转移，无法行放疗，且患者拒绝进行化疗，替雷利珠单抗单药的一线抗肿瘤治疗方案有效控制患者病情，为患者迎来了生存期的延长及更多的治疗希望。 （病例提供者：浙江大学医学院附属第二医院陈佳琦教授，病例点评专家：浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授） 袁瑛 教授
肿瘤学博士，主任医师，博士生导师
浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科主任
教育部恶性肿瘤预警与干预重点实验室副主任
《实用肿瘤杂志》常务副主编兼编辑部主任
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常委
中国抗癌协会大肠癌专业委员会常委、遗传学组组长
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会常委
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常委
中国临床肿瘤协会（CSCO）理事
CSCO结直肠癌专家委员会副主任委员
CSCO胃癌专家委员会常委
CSCO胰腺癌专家委员会委员
中国医师协会结直肠肿瘤遗传专委会主任委员
浙江省医学会肿瘤分会副主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会副主任委员兼青委会主任委员
学术成果：发表文章200+篇，SCI论文100+篇
2018年云南省科技进步一等奖（排名第三）
2016年第一届中国肿瘤青年科学家奖
2011年浙江省青年科技奖
2005年国家科技进步二等奖（排名第四）
2003年浙江省科技进步一等奖（排名第一）
1997年美国南加洲结直肠外科医生协会奖
2004年入选省“151”人才工程（第二梯队）
陈佳琦 教授
医学博士（M.D.） 副主任医师
浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科
毕业于北京协和医学院八年制
中国抗癌协会整合肿瘤学分会青年委员
浙江省抗癌协会大肠癌青年委员会秘书
中国医药卫生文化协会
全民健康素养促进分会青年委员
浙江省无呕管理专家组组员
基本情况
一般资料：患者男性，73岁
主诉：发现肺部占位1月余
既往史及家族史：无特殊。
胸部CT平扫+增强（2018年2月28日）：左下肺结节（最大直径约38mm）伴纵隔及右侧锁骨上淋巴结转移；如图1所示。
图1：治疗基线胸部CT平扫+增强
头颅增强MRI、全腹部增强CT及骨ECT：未发现远处转移病灶。
诊断：左肺鳞癌（cT2N3M0，ⅢB期）伴纵隔及右侧锁骨上淋巴结转移
诊治经过
治疗方案：患者确诊时已出现对侧锁骨上淋巴结转移，无法行放疗；且患者拒绝进行化疗，故经患者充分知情同意并签署知情同意书后，患者加入替雷利珠单抗在中国晚期实体肿瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学以及初步抗肿瘤活性的I/II期临床研究（RATIONALE 102研究），自2018年3月9日开始接受替雷利珠单抗单药治疗，方案为替雷利珠单抗200mg Q3W。
（1）免疫单药治疗4周期（2018-5-12）
疗效评价：胸部CT见肺部病灶基本消失，右锁骨上淋巴结病灶较前缩小，如图2所示，疗效综合评价为部分缓解（PR）。
图2：免疫治疗4周期后胸部CT
（2）免疫治疗13周期（2018-11-16）
疗效评价：胸部CT见肺部病灶基本消失，右锁骨上淋巴结病灶较前缩小，如图3所示；疗效综合评价为PR。
图3：免疫治疗13周期后胸部CT
（3）免疫治疗33周期（2020-1-13）
疗效评价：胸部CT见肺部病灶基本消失，右锁骨上淋巴结病灶较前缩小，如图4所示；疗效综合评价为PR。
图4：免疫治疗33周期后胸部CT
（4）免疫治疗末次随访（2020-12-13）
疗效评价：胸部CT见肺部病灶基本消失，右锁骨上淋巴结病灶较前缩小，如图5所示；疗效综合评价为PR。
图5：免疫治疗末次随访胸部CT
安全性评价：患者曾于治疗期间（2018-11-16）出现一过性心包积液，如图6所示，对症治疗后好转，后未再出现；治疗期间未出现其他治疗相关不良反应。
图6：2018年11月CT见一过性心包积液
目前状态：截至2021年5月14日，患者仍在持续接受替雷利珠单抗免疫单药治疗，治疗期间患者疗效持续PR，无进展生存期（PFS）已超过38个月。
病例总结
本例患者无特殊临床症状，初诊即诊断为左肺鳞癌，分期为cT2N3M0，ⅢB期，并伴随纵隔及对侧锁骨上淋巴结转移，已经失去了根治性手术及放疗的机会，且患者拒绝化疗，结合患者及家属治疗意愿，经患者充分知情同意后，予入组RATIONALE 102临床研究并接受替雷利珠单抗单药治疗。患者4周期后复查胸部CT，左肺病灶基本消失、无法测量，右锁骨下淋巴结较前缩小。截至2021年5月14日，患者共完成50+周期免疫治疗，在患者的后续治疗过程中，定期对患者进行影像学检查，肺部病灶未见增大，右锁骨上淋巴结持续缩小，疗效持续PR。患者在治疗期间曾出现一过性心包积液（无法判断与免疫治疗直接相关），无其他明显不良反应，整体安全及耐受性良好。截至发稿，患者已获得38个月的无进展优质生存，疗效持续PR，免疫治疗有效改善患者生存，让患者持续获益。
专家点评
肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤及人类癌症相关死亡的最常见原因之一。据报道，2018年肺癌占所有癌症相关死亡人数的18.4% [1]。根据病理学类型，肺癌可分为NSCLC和小细胞肺癌（SCLC），前者约占 85% [2]。由于肿瘤进展迅速、前期症状不典型，很多肺癌患者确诊时已出现远处转移，无法进行根治性治疗。既往，针对NSCLC的治疗多集中在肿瘤细胞本身，外科手术、化疗、放射治疗等是常用的NSCLC治疗策略，但NSCLC患者的5年生存率仍然偏低[3]。
近年来，EGFR、ALK、ROS1、c-MET、KRAS、BRAF等驱动基因的发现使得肺腺癌治疗取得突破性发展，越来越多的肺腺癌患者通过靶向治疗得到生存获益。但对于肺鳞癌而言，鉴于EGFR等常见驱动基因突变发生率很低，使得靶向治疗难以在肺鳞癌患者中获益。随着医学研究的逐渐深入，人们对于免疫治疗的认知和重视程度逐渐提升，其在转移性NSCLC治疗中的显著疗效被逐步发现和广泛认可。
免疫治疗主要通过调节人体自身的免疫系统来完成抗肿瘤作用，新近对于肿瘤及肿瘤微环境（TME）之间相互作用的深入认识，赋予了免疫治疗新的契机，也为NSCLC的治疗带来了革命性的进展，其中以程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）及其配体（PD-L1）的免疫检查点抑制剂治疗取得的突破性进展最具代表性。
美国食品药品管理局（FDA）早在2016年便正式批准了PD-1单抗用于晚期NSCLC的一线治疗，随后以PD-1/PD-L1单抗为主导的免疫检查点抑制剂在晚期NSCLC治疗中不断取得突破，收获了越来越多的循证医学证据。替雷利珠单抗是我国自主研发的PD-1单抗，基于其良好的疗效、安全性以及可及性优势，在《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂临床应用指南（2021版）》中，替雷利珠单抗以IA类证据率先获得在晚期鳞状与非鳞状NSCLC一、二线免疫治疗的全面推荐，引领了国内自主研发免疫检查点抑制剂在NSCLC治疗的新浪潮，为更多患者带来了更多希望。
本例患者初诊时处于左肺鳞癌cT2N3M0，ⅢB期，伴随纵隔及右侧锁骨上淋巴结转移，恰逢RATIONALE 102临床研究入组阶段，结合患者及家属的治疗意愿，患者入组该研究并开始接受替雷利珠单抗单药治疗，截至最后一次用药，患者已获得38个月的无进展优质生存，治疗期间持续PR疗效，免疫治疗重新点燃了患者的治疗希望。
RATIONALE 102研究[4]是一项多中心、开放标签、Ⅰ/Ⅱ期研究(CTR20160872)，旨在评价替雷利珠单抗针对中国进展期实体瘤患者的有效性和安全性。在适应证扩展阶段，截至2018年12月1日，共入组56例NSCLC患者，客观缓解率（ORR）为18%，且无论PD-L1表达为阳性还是阴性，均能观察到持续的肿瘤退缩。在2020年10月召开的北美洲肺癌大会（NACLC）上，RATIONALE 102研究公布了其更长随访时间的数据：截至2020年5月31日，患者的中位随访时间已达到31.4个月，NSCLC队列的中位OS达到22.1个月（95%CI：10.1,33.5）；无论PD-L1表达情况，接受替雷利珠单抗后线治疗的2年生存率达到50%。也正是基于本研究的数据，目前在NSCLC领域开展的多项替雷利珠单抗关键性Ⅲ期研究得以顺利开展。
一线肺鳞癌治疗的探索中，RATIONALE 307研究结果[5]显示，与单纯化疗相比，替雷利珠单抗联合传统化疗方案（紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂）显著延长了主要终点——独立审查委员会（IRC）评估的PFS（7.6个月/7.6个月对5.5个月），显著降低疾病进展风险分别达48%和52%，且不论肿瘤分期、PD-L1表达状态等多项分层因素，各亚组PFS均一致获益。ORR和中位缓解持续时间（DoR）上，替雷利珠单抗联合治疗同样显著优于单纯化疗（73%/75%对50%；8.2个月/8.6个月对4.2 个月），且各PD-L1亚组ORR一致获益。
二/三线NSCLC治疗的探索中，RATIONALE 303研究结果[6]显示，与化疗组对比，替雷利珠单抗单药可使患者死亡风险下降36%、中位总生存延长近半年（17.2m vs. 11.9m）、2年OS率达到化疗组的1.6倍（39.4% vs. 25.0%）、ORR达到化疗组的3倍以上（21.9% vs. 7.0%）。安全性方面，替雷利珠单抗在治疗周期是化疗组2倍以上（9.4个周期 vs. 4.5个周期）的情况下，3级以上治疗相关的不良反应发生率仅为14%，显著低于化疗组的66%。
替雷利珠单抗的临床疗效和安全性获益来源于其独特的药学优势，替雷利珠单抗Fc段独特改造避免了抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）、Fab段彻底持久阻断PD-1/PD-L1结合[7-8]。替雷利珠单抗已于2020年底纳入了我国最新版的国家医保药品目录，纳入医保后，替雷利珠单抗治疗门槛降低约80%，这一调整将切实减轻我国患者治疗经济负担，让替雷利珠单抗这一国际品质的中国原研创新药成为真正惠及中国百姓的良药。
参考文献：
1.杨志义,海冰.化疗联合免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌的研究进展[J].临床肺科杂志,2021,26(04):620-623.
2.Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424.
3.GRIDELLI C, ROSSI A, CARBONE D P, et al. Non-small-cell lung cancer[J]. Nat Rev Dis Primers, 2015, 1: 15009.
4. Lin Shen, et al. J Immunother Cancer 2020 Jun;8(1): e000437.
5.Jie Wang , Shun Lu，et al. JAMA Oncol，2021. DOI: 10.1001/jamaoncol.2021.0366.
5.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9325/presentation/5166.
6. NCCN clinical practice guidelines in Oncology:Non-Small Cell Lung Cancer.
7.Jie Wang， et al. 2020 ASCO， Abstract 9554.
